COVID–19肺炎に合併した特発性血小板減少性紫斑病の1例(A case of idiopathic thrombocytopenic purpura complicated by COVID–19 pneumonia)

症例は73歳の女性。咳嗽が出現し近医を受診しCOVID–19と診断された。自宅療養中に呼吸困難が出現し第9病日に当院に救急搬送されCOVID–19中等症IIの診断で入院となった。第18病日に高熱とともに呼吸・循環動態が悪化し，凝固異常が出現した。尿路感染による敗血症性ショックと続発するDICと診断した。挿管・人工呼吸器管理とし同日ICUに入室した。数日で全身状態は改善，昇圧剤も離脱できたが，第23病日に突然血小板が5,000/µLまで低下した。検査所見や臨床経過からヘパリン起因性血小板減少症，敗血症性DIC，血栓性血小板減少性紫斑病などを除外し，特発性血小板減少性紫斑病（idiopathic thrombocytopenic purpura: ITP）と診断した。血小板輸血・免疫グロブリン大量静注療法・トロンボポエチン受容体作動薬を直ちに投与開始したところ，血小板は数日で安全域まで回復した。ITPの標準的治療により重篤な出血症状を出現させることなく適切に治療しえた。COVID–19の経過中に血小板減少を引き起こす病態の一つにITPがある。報告は本邦ではまだ少なく，COVID–19合併ITPの認知度は十分であるとは言えない。COVID–19の治療には抗凝固療法が行われることもあり，ITPのような出血リスクの高い疾患を早期に診断し適切に治療することは重要である。 A 73–year–old woman who was unvaccinated against COVID–19 presented with persistent cough to a local doctor and found be positive for antigen the next day. She rushed our hospital on 9th day of her illness due dyspnea during home care diagnosed moderate COVID–19. Treatment remdesivir other drugs initiated, patient’s condition improved temporarily. However, 18th illness, she developed high fever, respiratory circulatory status as well coagulation system worsened. septic shock disseminated intravascular result urinary tract infection. intubated, connected ventilator, admitted intensive unit. We could wean off catecholamines recovered in few days. 23rd platelet count suddenly dropped 5,000/μL. idiopathic purpura. transfused platelets started immunoglobulin thrombopoietin receptor agonist. Thereafter, normalized within Subsequently, platelet–associated G. Although there have been reports Japan, ITP is one diseases that cause thrombocytopenia course Since anticoagulation often used treat severe pneumonia, early diagnosis appropriate treatment are important prevent bleeding complications. 2019年12月に中国湖北省武漢市で最初にCOVID–19患者が報告されて以降，瞬く間に全世界に流行が拡大した。COVID–19は肺炎などの呼吸器症状だけでなく，神経，心臓，腎臓，消化管，眼，血管など多臓器に合併症を引き起こすことが最近の研究でわかってきた 1, 2。またCOVID–19は自己免疫性疾患など免疫系に異常を来す疾患の潜在的な誘因になると考えられている 3。自己免疫性疾患の一つであるITPをCOVID–19発症中に合併したという症例が2021年4月に世界で初めて報告され 4，以降世界では同様の報告が散見されている 5, 6。 本症例ではCOVID–19治療中に突然血小板数の低下が見られ，様々な病態が鑑別に挙がったがITPと診断し，迅速な治療により良好な転帰を得た。我々の知る限り，本邦では初めての重症COVID–19肺炎合併ITPの報告となる。貴重な症例と考え，ここに報告する。 なお，本症例の掲載にあたっては，患者の了承を得ている。また倫理委員会の承諾の必要がない論文であり，個人情報保護法に基づいて匿名化している。 患 者：73歳の女性 主 訴：咳嗽 既往歴：糖尿病（HbA1c 8.0%），脂質異常症 内服歴：なし 生活歴：ADL（activities daily living）は自立。COVID–19ワクチンは未接種。 現病歴：咳嗽が持続したため近医を受診し，翌日COVID–19抗原検査陽性と判明した。自宅療養中に呼吸困難が出現し第9病日に当院に救急搬送された（Fig. 1）。 Clinical after admission Respiratory patient initially, white blood cell decreased. 5,000/μL, purpura appeared thorax abdomen. Platelets were TPO–RA IVIG administered; gradually over Nad: noradrenaline, AVP: arginine vasopressin, DOA: dopamine, IVIG: intravenous high–dose therapy, TPO–RA: agonist 初診時現症：Glasgow coma scale 15（E4V5M6），血圧129/72mmHg，脈拍75/min，呼吸数18/min，体温36.6℃，SpO2 92%（酸素4L/min投与下）。呼吸は努力様で湿性咳嗽あり。両側胸部にcoarse cracklesを聴取した。皮疹なし。両側下腿浮腫なし。 胸部CT：両側肺野に末梢主体，広範囲のすりガラス影あり。 入院後経過（Fig. 1）：COVID–19中等症IIと診断し，入院初日より高流量鼻カニュラ酸素療法（high flow nasal canula: HFNC，FiO2: 0.6，Flow: 30L/min）を開始するとともに，トシリズマブ，デキサメタゾン，レムデシビル，ダルテパリンナトリウムの投与を開始した。広範な肺炎像があり，一時は挿管管理も検討されたが徐々に酸素化が改善したため第17病日にHFNCから鼻カヌラ（酸素4L/分）に変更した。第18病日に突然高熱が出現，意識レベルと呼吸状態も悪化し凝固異常を認めたため（Table 1），同日挿管・人工呼吸器管理としICUに入室させた。尿沈渣で白血球を多数認め，尿路感染による敗血症性ショックと続発するDICと診断しメロペネムを投与開始した。血圧維持のためにノルアドレナリン，バゾプレッシンの投与を要し，デキサメタゾンをヒドロコルチゾンに変更した。ICU入室後は徐々に呼吸・循環動態が改善し，第22病日には昇圧剤の投与も終了した。第18病日に採取した血液培養と尿培養からKlebsiella pneumoniaeが検出され，アンピシリン/スルバクタムにde–escalationを行った。 全身状態は改善傾向であったが，第23病日に突然血小板が0.5万/μLに低下し（Table 1），胸腹部に紫斑が出現した。血小板減少が判明してすぐに血小板を3回再検したがいずれも同値であり，EDTA依存性血小板減少性紫斑病（EDTA dependent pseudothrombocytopenia: EDP）は否定的であった。身体所見や血液検査所見から敗血症性DICや血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic TTP）は除外した。動脈圧ラインにヘパリンを用いており，ヘパリン起因性血小板減少症（heparin induced thrombocytopenia: HIT）の可能性を考慮してヘパリンをアルガトロバンに変更し，ダルテパリンナトリウムも終了した。B型肝炎，C型肝炎，後天性免疫不全症候群，サイトメガロウイルス感染症，梅毒，ヘリコバクターピロリなどITPを誘発する既知のウイルス感染症を示唆する検査所見は認めず，ITPを誘発する頻度の高い薬剤の使用もなかった。骨髄穿刺は出血のリスクが高いと判断し施行しなかったが，総合的にCOVID–19肺炎に合併したITPと臨床診断し，20単位の血小板輸血・IVIG大量療法・トロンボポエチン受容体作動薬（thrombopoietin agonist: TPO–RA）による治療を開始したところ，血小板数は数日で安全域まで回復した。 後日，血小板関連IgGが陽性（1,830ng/107 cell基準値46以下），HIT抗体が陰性（0.6U/mL 基準値1.0m未満）と判明し，ITPと確定診断した。以後ステロイドを漸減し，第37病日に退院した。 これまでCOVID–19には凝固異常や血栓症を含む様々な合併症が報告され，とくに血小板減少に関しては軽症から重症なものを含め最大で36%に合併するという報告がある 7。COVID–19の治療経過中に血小板減少症を引き起こす稀な病態の一つにITPがある。COVID–19は自己免疫性溶血性貧血，小児多系統炎症性症候群，Guillain–Barré症候群など免疫異常を引き起こす疾患を合併することが明らかになってきており，Kewan Tらの研究によるとITPを0.34%に合併したと報告されている 7。ITPは血小板膜蛋白に対する自己抗体が産生され血小板に結合する結果，主として脾臓における網内系細胞での血小板の破壊が亢進し，血小板減少を来す自己免疫性疾患である。ウイルス感染に続発するITPの発症機序としてはウイルス抗原と血小板抗原との抗原交差反応や，ウイルスに対する免疫応答の過剰反応などが考えられている。COVID–19の原因ウイルスであるSARS–CoV–2ウイルスはEBウイルス，サイトメガロウイルス，ヒト免疫不全ウイルスなどと並んでITPの誘因となりうるウイルスと考えられ，上記の機序によって血小板減少を来すと推察される 8。MohammedらのCOVID–19合併ITP患者42名についてまとめた報告によると，COVID–19合併ITPの発生率は女性よりも男性で僅かに多く（54.8%），年齢の分布は40.5〜78.5歳であり，中央値で63歳と高齢者で多かった。また発症時期の中央値は感染後2〜3週間であり 9，一般的な二次性ITPと比較してより重症度が高い傾向があった 10。本症例は73歳の女性で発症23日目に高度の血小板減少が出現していることからこの報告の特徴と一致していた。 ITPの診断は除外診断が主であり，COVID–19合併ITPに関しても同様である。前述の通りCOVID–19患者にはしばしば血小板減少が見られるが，軽度にとどまることが多い。高度の減少が見られる場合やCOVID–19の症状が改善傾向にもかかわらず血小板減少が進行する場合には，EDP，敗血症性DIC，TTP，HIT，感染症，薬剤性血小板減少症（drug–induced immune DITP），自己免疫性疾患，ITPなどの病態を鑑別する必要がある。EDPに関してはCOVID–19が惹起したという報告もあり 11，異なる凝固薬を添加した採血管を用いて再検することが望ましい。敗血症性DICやTTPは血液検査上凝固線溶系の異常やその他の症状を伴うことが多いが，重症COVID–19肺炎では時に鑑別は難しい。キニーネやバンコマイシン，カルバマゼピンなど原因となる頻度の高い薬剤を投与されている患者ではDITPの可能性を考慮する 12。SLEなど自己免疫性疾患では血小板以外の血球も減少することが多く，抗核抗体や抗カルジオリピン抗体などの血液検査も参考となる。COVID–19の治療中には血栓予防のためにヘパリンを使用する場合が多く，HITは重要な鑑別となる。HIT抗体の確認は除外には有用であるが，偽陽性も多く，過剰診断を防ぐためにまずは4T’sクリニカルスコア（血小板減少，血小板減少のタイミング，血栓，血小板減少のほかの原因の４項目をスコア化したもの）で検査前確率を確認することが肝要である。本症例におけるITP診断までの流れをFig. 2に示す。本症例ではHITとITPが鑑別に残ったが，後者をより疑い自己抗体の検査結果を待たずにITPの治療を開始したところ，良好な転帰を得た。 Flowchart differential from ITP. This flowchart depicts process diagnosis. Diseases excluded noted left side, disease characteristics right side. EDP: EDTA pseudothrombocytopenia, TTP: thrombotic purpura, HIT: heparin–induced thrombocytopenia, DITP: drug–induced HBV: hepatitis B virus, HCV: C HIV: human immunodeficiency CMV: cytomegalovirus, EBV: Epstein–Barr virus 一般的にITPでは血小板が5万/μL以下になると歯肉出血，鼻出血が出現し，1〜2万/μL以下になると消化管出血，頭蓋内出血などの生命を脅かす重篤な出血症状が出現し始めるため，治療の最大の目標は出血の予防となる。未だCOVID–19合併ITPの治療に関する知見は乏しいが，ITPの標準的治療に準じて行われることが多い 4, 7。第一選択の治療は副腎皮質ステロイドとIVIG大量療法を組み合わせた治療が一般的であり 13，網内系での血小板の貪食および血小板自己抗体の産生を抑制する。二次感染のリスクを防ぐためにステロイドは用量と期間を最小限に抑え，多くのケースでは2週間後を目安に漸減を開始している。出血リスクが高い緊急時には血小板輸血も考慮するが，一般に効果は限定的である。70%以上の患者が上記の治療法に反応を示す 9が，改善が乏しい患者にはセカンドライン治療としてTPO–RAを考慮する。即効性はなく効果が現れるまでに1週間程度を要するが，血小板数を持続的に増加させる効果が期待できる。本症例では元々ステロイドが投与されていたため，IVIG大量療法とTPO–RAの併用にて初期治療を開始した。COVID–19患者は血栓症を起こしやすいため，TPO–RAに関しては慎重に投与を検討すべきという意見もある 14。COVID–19合併ITPの予後は良好と考えられており，治療に反応を示せば1週間以内で血小板は回復することが多い（中央値は約4日）。COVID–19合併ITP患者の全死亡率は約7%であるという報告があり，患者の約2.8%と4.8%がそれぞれ出血イベントとCOVID–19による呼吸不全により死亡したと報告されている 9。稀ではあるがITPが再発した症例も報告されており 14，本症例では退院して3か月後にフォローアップし再発がないことを確認した。 COVID–19にITPが合併することは稀であるが，この世界規模のパンデミックのなか，COVID–19診療に携わる医師が遭遇する可能性はある。本邦ではCOVID–19合併ITPの報告はまだ少なく 15, 16，認知度は十分であるとは言えない。重症COVID–19肺炎の治療には抗凝固療法が行われることも多く，ITPなど出血リスクの高い疾患を早期に診断し治療を開始することは重要である。COVID–19患者に血小板減少が出現した際はITPの合併にも留意する必要がある。 COVID–19治療中にITPを合併した稀な1例を経験した。ITPの標準的治療で出血合併症を来すことなく良好な転帰を得た。 利益相反はない。